Segundo um estudo publicado no European Journal of Pharmacology, o composto 3 é um inibidor potente e seletivo das proteínas ROCK-1 e ROCK-2 (que estão relacionadas com a contração dos vasos sanguíneos) e podem melhorar algumas das características da hipertensão pulmonar (HP).
As enzimas proteicas ROCK-1 e ROCK-2 desempenham um papel essencial no estreitamento e proliferação de células do músculo liso (células encontradas em vasos sanguíneos). As duas proteínas estão presentes no coração, pulmão e vasos sanguíneos, e são essenciais no desenvolvimento da HP em humanos e roedores.
Estudos mostraram que, embora dois inibidores ROCK - fasudil e Y-27632 - tenham algum efeito terapêutico no tratamento da HP, estes compostos mostram efeitos tóxicos farmacológicos não específicos, bem como baixa potência (quantidade necessária para produzir um efeito).
Uma equipa liderada por investigadores da Chiesi Farmaceutici, em Parma, Itália, encontrou um inibidor ROCK com características farmacológicas promissoras num pedido de patente abandonado em 2010. O inibidor ROCK foi chamado de Composto 3.
Uma vez que o composto apresentou características de solubilidade e biodisponibilidade semelhantes em comparação com o fasudil e Y-27632, os investigadores investigaram o perfil farmacológico do Composto 3 utilizando simulações de estrutura proteica, ensaios enzimáticos e modelos animais de HP.
Foi avaliada a potência inibidora do Composto 3 no ROCK-1 e ROCK-2, em comparação com Y-27632 e Fasudil, tendo sido medida a concentração do tratamento necessária para uma inibição de 50%. O Composto 3 mostrou ser cerca de 10 vezes mais potente do que o Y-27632 e cerca de 60 vezes mais potente do que fasudil. Testes adicionais mostraram ainda que o Composto 3 tinha uma selectividade elevada contra o ROCK-1 e o ROCK-2.
A equipa comparou também a capacidade dos três inibidores de reduzir a tensão vascular em artérias pulmonares e aortas, isoladas de ratos, que foram sujeitos previamente a um tratamento com fenilefrina. O tratamento com o Composto 3 resultou numa redução de 10 vezes nas artérias pulmonares e uma redução de 30 vezes na aorta, em comparação com os compostos Y-27632 e fasudil, indicando que o Composto 3 tem um forte efeito vasodilatador.
Após estes resultados - que sugeriram uma inibição selectiva e potente das proteínas ROCK pelo Composto 3 - os investigadores testaram ainda este inibidor em modelos de ratos com HP induzida experimentalmente. Os investigadores testaram duas doses diferentes (1 mg/kg e 3 mg/kg) de Composto 3, e compararam os resultados com a administração de um solvente não ativo (controlo sem tratamento) e de Opsumit (macitentan, um tratamento de HP aprovado e comercializado pela Actelion Pharmaceuticals).
Os resultados mostraram que a dose mais elevada (3 mg/kg) de Composto 3 resultou em 100% de sobrevivência dos ratos 28 dias após a indução da HP. Em comparação, os animais apresentaram piores taxas de sobrevivência nos grupos sem tratamento (taxa de sobrevivência de 70% para subcutânea e 80% para administração oral). A dose de 1 mg/kg do Composto 3 apresentou uma taxa de sobrevivência de 80%, tendo a mesma concentração de Opsumit apresentado uma sobrevivência de 90%.
O tratamento de ratos com doses baixas ou elevadas de Composto 3, bem como com Opsumit, resultou na melhoria de sintomas de HP, nomeadamente pressão sistólica ventricular direita reduzida (um marcador de hipertensão arterial pulmonar), em comparação com o grupo de controlo sem tratamento. O tratamento com composto 3 e Opsumit também reduziu o aumento na actina do músculo liso dos vasos sanguíneos (um marcador da muscularização do tecido).
Da mesma forma, enquanto os ratos de controlo sem tratamento mostraram uma maior espessura da parede arterial após indução de HP, o tratamento com o Composto 3 reduziu significativamente a espessura das suas artérias. Os investigadores descobriram uma redução semelhante em ratos tratados com Opsumit.
O composto 3 não teve efeito na frequência cardíaca, pressão sanguínea ou hipertrofia ventricular direita associada à HP nestes modelos animais.
No entanto, de acordo com a equipa, estes resultados suportam o desenvolvimento deste tratamento: "O composto 3 é um inibidor potente e altamente seletivo do ROCK que melhora os parâmetros hemodinâmicos (...) apresenta um perfil farmacocinético favorável e bem tolerado no tratamento crónico", concluiram.
Fonte: Pulmonary Hypertension News